Sasuke est un Ninja du village caché de Konoha. Il est le seul survivant du clan Uchiha qui a été massacré par son frère Itachi quelques années auparavant. Assoiffé de vengeance, son seul souhait est de tuer son frère, et faire renaître son clan à sa manière. C'est un excellent Ninja dans tous les domaines, mais qui est peu sociable. Il rejoint l'équipe 7 dirigée par Kakashi, aux côtés de Naruto, son futur rival, et Sakura qui en est très amoureuse. Il possède le don héréditaire de son clan : le Sharingan, cette pupille qui lui permet de copier/voir/analyser les techniques. Sasuke est la cible d'Orochimaru qui voit en lui un potentiel réceptacle pour son âme. Afin de s'assurer qu'il deviendra fort, Orochimaru appose sur Sasuke sa marque maudite, qui prendra lentement le dessus sur lui. Afin de gagner en puissance et de connaitre la vérité sur le massacre de son clan, Sasuke décide de se détacher de Konoha et de ses amis pour rejoindre Orochimaru.
Dans la deuxième partie du manga, Sasuke est devenu un Ninja de très haut niveau. Sa force et sa rapidité son impressionnantes, à croire que l'entrainement d'Orochimaru a été efficace. Ses retrouvailles avec Naruto qui n'a pas arrêté de le chercher sont assez brèves : Sasuke n'a pas l'intention de revenir au village avant d'avoir tué son frère. Ayant échappé à l'emprise d'Orochimaru, Sasuke forme sa propre équipe avec Juugo, Suigetsu et Karin qu'il appelle successivement « Hebi » et « Taka ». Sasuke a enfin l'occasion d'affronter son frère, et fait la rencontre d'UCHIHA Madara, le fondateur de son clan qui lui fait d'étranges révélations.